Jane (Tina Fey) y Maura (Amy Poehler) son dos hermanas alejadas desde hace bastante tiempo. Maura es una enfermera sin vida propia que ayuda a mejorar la vida de todo el mundo, menos la de ella. Kate, por su parte, no tiene empleo ni casa y su hija adolescente está ya cansada de ser la adulta responsable de la relación. Las dos hermanas no tienen más remedio que reunirse cuando reciben la llamada de sus padres para sacar todas sus cosas de la casa familiar porque su padre (James Brolin) y su madre (Dianne Wiest) van a ponerla a la venta.
Bastante contrariadas por el hecho de que la casa en la que crecieron se venda, las dos hermanas ponen manos a la obra para recoger sus pertenencias de la que fue la habitación de infancia y adolescencia. En un intento por recuperar los días pasados de gloria, se les ocurre un plan bastante loco, montar una fiesta a lo grande. La idea es organizar una última fiesta en la casa de sus padres e invitar a sus antiguos compañeros del instituto, entre ellos su vecino James (Ike Barinholtz), al que Maura está intentando conquistar. La fiesta acabará transformándose en el liberador que el grupo de adultos frustrados necesita.
La historia de Hermanas es una idea original de Paula Bell, guionista del programa de televisión Saturday Night Live, con la que debuta en su primer guión cinematográfico. En esta comedia dirigida por Jason Moore (Notas perfectas) vuelven a encontrarse las amiguísimas Tina Fey (Reporteras en guerra) y Amy Poehler (Intensa-mente), quienes también son productoras del film.
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