Entre el thriller policial y el drama social, la cinta narra varias vidas que se conectan en un común denominador: lucha contra el narcotráfico; desde el punto de vista legal, criminal y familiar, donde se exponen los manejos, la violencia y las consecuencias. En Ohio, un conservador juez electo, Robert Wakefield (Michael Douglas) es puesto al mando de la recién creada Oficina de Control de Drogas, con la intención de poner en marcha sus duras políticas. Advertido por predecesores sobre la imposibilidad de vencer la guerra por medio de la violencia, Wakefield se siente seguro y dispuesto a probar su capacidad. Sin embargo, la principal batalla la deberá enfrentar en casa, con su hija Caroline (Erika Christensen) una estudiante modelo que se ha vuelto adicta a la cocaína y hará lo que sea para mantener su adicción.
Mientras tanto, en México, después de un importante operativo para debilitar a un cártel, el oficial Javier Rodríguez (Benicio del Toro) es promovido y contratado directamente por el general Salazar (Tomás Milián) el oficial de mayor rango en la guerra antidrogas, para participar en el equipó elite, destinado a dar fin a varias organizaciones criminales. Lo que en un inicio parece una estrategia sólida, aunque ilegal, para eliminar al cártel de Tijuana, pronto se convierte en un ejercicio de corrupción, donde Salazar está aniquilando a un cártel, para dar espacio a otro. Rodríguez quedará justo en medio de la batalla y la impunidad que las autoridades en México, por lo general, pasan por alto.
Por su parte, Helena Anaya (Catherine Zeta-Jones) acaba de descubrir que su marido, de quien espera un hijo, es un importante narcotraficante en la zona de San Diego. Detenido y con la posibilidad de ser sentenciado a cadena perpetua, Helena tomará todas las medidas necesarias para rescatarlo.
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