Después de graduarse de la preparatoria, Evan Handler se mudó a la ciudad de Nueva York y trabajó como pasante en el Chelsea Theatre Center. Fue durante ese tiempo que empezó su carrera, apareciendo en obras Off-Broadway. Luego, en 1979, ingresó a la Escuela Juilliard como miembro del Grupo 12 de la División de Drama, pero dejó el programa de cuatro años después de menos de dos años para aceptar un papel en la película TAPS - Más Allá del Honor (1981). Desde entonces Handler apareció en películas y en varios dramas de televisión y comedias de situación. Dentro de sus primeros papeles memorables se encuentra el de Harry Goldenblatt, abogado de divorcios y luego esposo de Charlotte York en Sex and the City (2002-2004), papel que repitió en las películas derivadas de la serie Sex and the City (2008) y Sex and the City 2 (2010), y el de Charlie Runkle, el amigo y agente cómicamente torpe de Hank Moody, en Californication (2007-2014). Handler dará vida una vez más a Harry en And Just Like That... (2021), miniserie revival de Sex and the City.