Lars Mikkelsen se alistó para el servicio militar en el Ejército Real Danés antes de estudiar biología en la Universidad de Copenhague, pero abandonó sus estudios para ganarse la vida como artista callejero en ciudades europeas con sus actos de mimo y malabares. A los 27 años y después de haber estado cinco años en la carretera como malabarista, Lars decidió convertirse en actor, así que postuló en la Statens Teaterskole (Escuela Nacional de Teatro de Dinamarca) en Copenhague, donde fue aceptado y estudió desde 1991-1995. Tras graduarse, empezó su carrera en teatro, pero también ha tenido presencia en televisión. En 2007 se destacó en la serie The Killing, interpretó el personaje de Charles Augustus Magnussen en el drama de la BBC Sherlock (2014), y al presidente de Rusia en House of Cards (2015-2018). Ganó un Premio Emmy Internacional en 2018 por su papel en el drama televisivo danés Herrens Veje. Podemos verlo en el personaje de Stregobor en la aclamada serie de Netflix The Witcher (2019).