Aunque Adepero Oduye estudió medicina en la Universidad de Cornell pero decidió perseguir su pasión por la actuación poco tiempo después de haberse graduado. Su primer papel principal llegó en 2011 cuando protagonizó la película independiente galardonada por la crítica de Dee Rees, Pariah, por la que recibió varios premios y una nominación a Mejor protagónico femenina en los Independent Spirit Awards. Protagonizó junto a Chiwetel Ejiofor en el drama histórico de Steve McQueen 12 años esclavo (2013), ganadora del Premio de la Academia 2014 a la Mejor Película. Dos años después, Adepero compartió la pantalla con Steve Carell en la comedia dramática de Adam McKay, La gran apuesta, que ganó el Premio de la Academia al Mejor guion adaptado. Hizo su debut como directora con el cortometraje Breaking In, que ha obtenido varios reconocimientos y premios en festivales de cine. Adepero Oduye formará parte del elenco de la nueva serie original de Netflix creada por Ava DuVernay When they see us.