Markle se graduó en 2003 de la Universidad Northwestern, donde obtuvo una licenciatura con una doble especialización en teatro y estudios internacionales.

Su primera aparición en la pantalla fue en el fondo de un episodio de la telenovela diurna Hospital General.

Continuó realizando pequeños papeles en varias series de televisión estadounidenses. No obstante la carrera que había construido por varios años en la actuación, la fama le llegó en 2011 gracias a su protagónico en la serie Suits. Markle interpretó por siete años el papel de Rachel Zane, sin embargo, tuvo que renunciar a él para convertirse en parte de la realeza. 

Entre sus créditos cinematográficos están Misión Rockstar (2010), Recuérdame (2010) y Quiero matar a mi jefe (2011).

En 2017, se comprometió con el Príncipe Harry y anunció su retiro de la actuación. Sin embargo, aseguró que continuaría con el trabajo humanitario que ha venido haciendo desde hace muchos años.