Antes de asistir a la universidad, Jean Louisa Kelly tuvo papeles en el elenco original de Broadway de Into the Woods de Sondheim y participó como la Tia Russell en la película Tío Buck al rescate (1989) con John Candy. A mediados de la década de 1990, después de graduarse de la universidad, Kelly se hizo conocida por una serie de comerciales de televisión que hizo para MCI, en la que interpretó a un operador telefónico que desafió a AT&T. En el 2000, apareció en el papel destacado de Rowena Morgan, la musa del personaje principal de Triunfo a la vida. De 2000 a 2006, interpretó a Kim Warner en la sitcom Yes, dear. Desde entonces, fue invitada en muchos dramas televisivos. En 2015 hizo una pequeña participación en la cinta de Marvel Ant-Man: El hombre hormiga. Recientemente apareció junto a Harrison Ford en El llamado salvaje (2020) y en Top Gun: Maverick (2020), protagonizada por Tom Cruise.