Charles Malik Whitfield comenzó su carrera en 1992. Interpretó, de 1993 a 1994, al Dr. Ben Price en la telenovela ABC One Life to Live, y más tarde apareció en películas Fresh (1994) y Bleeding Hearts (1994). Se volvió conocido en 1998, cuando interpretó el papel principal en la miniserie ganadora del Emmy, The Temptations. Gracias a su actuación como Otis Williams, fue nominado para un Premio de Imagen NAACP. Posteriormente, Whitfield fue invitado a participar en CSI: Miami, Castle, The Game, Private Practice, White Collar, La ley y el orden: Unidad de víctimas especiales, The Good Wife y Scorpion. También tuvo el papel recurrente del Agente Henriksen en la serie Supernatural de CW desde 2007 hasta 2008. En 2014, interpretó al interés amoroso del personaje de April Parker Jones en la serie de Oprah Winfrey Network If Loving You Is Wrong; en 2016 apareció en dos episodios de la serie antológica American Horror Story: Roanoke, como Mason Harris, y en 2019, aparece en la comedia Last Call, protagonizando el papel principal de Darius Knight.