Kirby Howell-Baptiste comenzó a actuar en el Anna Scher Theatre. En teatro, la actriz llegó a protagonizar Echoic, una obra ideada en el West End con la Talawa Theatre Company, la compañía de teatro dirigida por personas de color más importante de Gran Bretaña. Además del teatro, Howell-Baptiste hizo muchas apariciones en papeles invitados y recurrentes en series de televisión. Interpretó el papel de Elena en la primera temporada de la serie de BBC America Killing Eve; tuvo un papel recurrente como la actriz Sasha Baxter en la serie de comedia dramática de HBO Barry (2018-2019), y apareció como la neurocientífica Simone Garnett en la serie de NBC The Good Place (2018-2020). Próximamente la veremos en el papel de Anita Darling en Cruella (2021), una precuela de la película animada de 1961 101 Dálmatas en la que Emma Stone interpreta a la joven Estella de Vil durante su transformación a criminal en abrigo de piel.