Patti Harrison tuvo su primera participación en la comedia a través de su participación en un equipo de improvisación en la Universidad de Ohio, a la que asistió pero del que no se graduó. Harrison se mudó a la ciudad de Nueva York para seguir una carrera en la comedia en 2015, pero luego se mudó a Los Ángeles. En 2017, Harrison obtuvo una mayor prominencia por su aparición en The Tonight Show Starring Jimmy Fallon, donde hizo bromas sobre la prohibición del entonces presidente Donald Trump a las personas transgénero en el ejército. Desde entonces, apareció en varias series de comedia, destacando en Shrill (2019-2021) y I Think You Should Leave with Tim Robinson (2019-presente). Recientemente fue nominada al premio Independent Spirit a la mejor protagonista femenina por su actuación en la película de comedia Together Together (2021). En 2022 podemos verla en la comedia de acción protagonizada por Sandra Bullock y Channing Tatum, La ciudad perdida.