Diversas fuentes cuentan que Humphrey Bogart no recibió con mucho entusiasmo la propuesta de participar en la película. Según la historia, el actor reaccionó bastante molesto cuando le presentaron el proyecto, entró furioso a la oficina de Jack L. Warner, dejó caer el guion sobre su escritorio y reclamó que, si iba a aceptar un proyecto así, al menos quería un mejor salario.
'El regreso del Dr. X' fue el debut como director del ex actor, guionista y director de diálogos Vincent Sherman, quien luego dirigió docenas de películas de Warner Bros, entre ellas 'Vieja amistad', 'El señor Skeffington' y 'Alma en tinieblas'.
El actor George Reeves filmó escenas para esta película, pero fueron eliminadas antes del estreno.