El director y guionista, Shane Black, fue uno de los actores en participar en la cinta original Depredador (1987). Black dio vida al personaje de Hawkins, uno de los comandos que se enfrentan al cazador intergaláctico. No sólo eso, Black también hizo ajustes al guion de la cinta. Ahora es el encargado de la historia, junto a Fred Dekker.
Antes de que Shane Black se integrara al proyecto, la idea de la cinta era realizar un reboot de la franquicia, ignorando las cintas anteriores para crear una nueva. Cuando Black acepta la dirección de la cinta, el concepto cambia y se convierte en una secuela.
En la cinta Depredador 2 (1990), el personaje de Peter Keyes enfrenta y sucumbe ante el depredador. El papel fue interpretado por el actor Gary Busey, padre del actor Jake Busey, quien aparece en esta cinta, justamente con el papel del hijo de Peter Keyes.
Varios miembros del reparto han participado en cintas de Marvel. Sterling K. Brown apareció en Pantera Negra (2018), Thomas Jane fue el personaje titular de The Punisher (2004), Boyd Holbrook fue el villano en Logan (2017) y Olivia Munn participo en X-Men: Apocalipsis (2016)
Antes de Boyd Holbrook, el papel de Quinn fue ofrecido al actor Benicio Del Toro, quien no pudo aceptar debido a compromisos con otras cintas.
Arnold Schwarzenegger rechazó regresar a la franquicia porque el papel que se le ofrecía carecía de momentos importantes y protagónicos en el guion.