Cuando Hitchcock desarrolló la idea de esta cinta, se encontraba grabando Vértigo, con James Stewart, a quien le contaba todos los pormenores de la evolución del proyecto. Stewart asumió que Hitchcock le ofrecería el protagónico, sin embargo, el cineasta a quien realmente quería enrolar era a Cary Grant. Hitchcock espero a que Stewart estuviera inmerso en otra filmación para ofrecerle el papel en North by Northwest, pues sabía que era la única manera en la que el actor rechazaría su oferta, lo que le dejaría el camino libre para fichar a Cary Grant.
Durante esta filmación se descubrió que Cary Grant cobraba a sus fanáticos por una fotografía con él.
Cary Grant estuvo a punto de renunciar al papel de Thornhill porque le parecía que ya estaba desmasiado viejo para interpretarlo.
Esta es la única película que Hitchcock hizo para la Metro-Goldwyn-Mayer (MGM).
En la mitología griega, el héroe siempre es rescatado tres veces antes de cumplir con éxito su misión; en North by Northwest, Thornhill es salvado el mismo número de veces por Eve.