Esta serie existió en el mismo universo que Ultimate Spider-Man (2012) y Hulk and the Agents of S.M.A.S.H (2013). Originalmente, esto también incluía Guardianes de la Galaxia de Marvel (2015), sin embargo, ese programa se cruzó con el Hombre Araña de Marvel (2017) y, por lo tanto, la totalidad de Guardianes de la Galaxia se retiró del universo.
Adrian Pasdar, quien da voz a Iron Man / Tony Stark en la serie también interpreta al general Glenn Talbot en Agents of SHIELD.
Fred Tatascoire es el único actor de doblaje que pone voz a un personaje, en su caso Hulk, tanto en The Avengers Earth's Mightiest Heroes como en Marvel's Avengers Assemble.
El concepto original del Capitán América del cómic de la década de 1940 fue creado por los artistas utilizando la cara y el cuerpo del actor Fred MacMurray como base para el aspecto físico de Steve Rogers en los cómics.
Los integrantes del Squadron Supreme, que se muestran por primera en el episodio 'Dark Avengers' son muy similares a los miembros de La liga de la justicia de los cómics de DC.