Esta nueva temporada retoma los problemas de la familia Pfefferman. Una vez más, todos los miembros están infelices con sus vidas en diferentes maneras. Maura, a pesar del incondicional apoyo de todos los que la rodean, y su excitante relación con Vicki, permanece en un estado de desilusión con su nueva vida. Por primera vez desde su transformación, ella plantea realizar un cambio considerable y someterse a un procedimiento medico para poder aceptar su cuerpo. Ali tiene que lidiar con los problemas de tener una relación seria y estable con Leslie. Josh se enfrenta a los mayores problemas de la temporada; sin amor y sin una carrera que seguir, él inicia una crisis existencial y una vida sin propósito. Sarah observa como su vida sigue hundiéndose en un espiral sin retorno, a pesar de encontrar una nueva situación de vida más estable y el descubrimiento reciente de nuevos gustos. Por su parte los más pequeños de la familia siguen adquiriendo nuevas experiencias ,mientras tratan de adaptarse a su extraordinaria familia.