Esta nueva temporada continua directamente con los sucesos de la primera, dejando a Pablo Escobar libre y hambriento por restaurar el control de su organización. Esta tarea no será nada sencilla, pues ahora el gobierno Colombiano y Americano trabajan juntos para capturarlo mientras su imperio se tambalea. Tratando de ocultarse, Pablo contrata los servicios de un taxista apodado “Limón” para que se convierta en su chofer personal. Con las autoridades aun tratando de cazar a Pablo y sus aliados, el cártel de Cali hace un trato con los hermanos Castaño y la viuda Judy Moncada, para llevar a cabo una simple misión: acelerar la inevitable caída del imperio de Escobar.
Mientras el bloque de búsqueda continua capturando a los aliados de Pablo y destruyendo los laboratorios y centros de distribución, él responde estos ataque con furia, emboscando un convoy y asesinado a uno de los comandantes de la operación. Ademas de lidiar con las consecuencias de este ataque, Pablo debe de cuidarse de un nuevo grupo de rivales, apodado “Los Pepes”, quienes apoyados por el cártel del Cali, intentan acabar con la vida de Escobar.