Hyakkimaru es un joven en la actualidad que padeció debido a sus padres, pues su papá al haber sido un gran guerrero y líder conocido como Lord Daigo Kagemitsu, éste realiza un pacto con diversos demonios para que le otorguen prosperidad a sus tierras, por lo que a cambio les entregó cada parte de su hijo tras haber nacido. Debido a esto Hyakkimaru queda mal formado y es abandonado ya que ya no lo quieren ni necesitan sus padres, así que es rescatado por un doctor quien logra reconstruirlo con partes de cadáveres de bebés muertos y prótesis de madera. Como Hyakkimaru ya ha crecido bastante desde entonces, se ha dispuesto a recuperar cada parte que le pertenece por lo que buscará a los demonios para enfrentarlos, sólo que en esta nueva travesía se encuentra con un pequeño ladrón llamado Dororo. Este pequeño pensaba robarle su espada, pero ambos terminan haciendo equipo y ahora lo acompañará en su aventura para hallar a los demonios. Ambos no parecen tener mucho en común, pero mientras se van conociendo se irán haciendo más cercanos y una gran amistad y lazo se formará entre ambos.
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