Derek asume la dirección del Hospital Seattle Grace, lo que provoca que Meredith deba ajustarse a su nuevo rol como esposa del director, lo cual no sale tan bien. Cristina ha dejado por completo en el pasado a Burke y le da una nueva oportunidad a un médico recién ingresado a Seattle Grace: Owen Hunt, ¿la relación podría terminar en boda? Mientras tanto, los casos que llegan al hospital son más graves, poniendo a prueba las especialidades de cada uno de los residentes. Entre los nuevos internos se encuentra una persona que Meredith conoce - muy poco - y que llegará a alterar su espacio vital y emociones: su hermana. Además, un ataque violento atenta contra la vida de varios integrantes del Seattle Grace, dejando a varios doctores al borde de la muerte. ¿Qué personajes saldrán librados del vengativo personaje?