Matt Groening, el creador de Los Simpson, asignó los nombres de sus familiares a los personajes de la serie; sustituyó el suyo por el de Bart.
Groening eligió el amarillo para su caricatura con el objetivo de que los personajes resaltaran cuando una persona cambiaba de canal; el color atraparía los ojos del espectador y lo engancharía así a la serie.
El músico Danny Elfman, quien trabajó con Tim Burton en distintos proyectos, compuso el tema de Los Simpson en tres días y asegura que es una de sus mejores creaciones.
La voz de Bart la proporciona Nancy Cartwright. El programa ha hecho pequeños guiños a este hecho, el más recordado es cuando Bart escribe en un pizarrón: "yo no soy una mujer de 32 años".
Dustin Hoffman prestó su voz para el profesor sustituto de Maggie. El actor no quiso que se le asociara con una caricatura y eligió el alias de Sam Etic, un nombre que, al pronunciarlo, suena similar a la palabra "semitic", la cual significa judío, religión a la que el Hoffman pertenece.
En la Universidad de Berkeley se llegó a impartir un curso sobre Los Simpsons que otorgaba créditos extra a los estudiantes.
Gracias a su participación en Los Simpson, la actriz Anne Hathaway obtuvo un Premio Emmy a la mejor actuación de voz.
Julian Assange, fundador de Wikileaks, se interpretó a sí mismo en la serie. Grabó sus líneas por teléfono desde la embajada ecuatoriana de Gran Bretaña, donde le habían proporcionado asilo.
Han sido muchos los invitados al programa, sin embargo, también hay quienes se negaron rotundamente a aparecer en él, entre ellos están Bob Dylan, Bruce Springsteen, Michael Cane, Tom Cruise, Clint Eastwood, Quentin Tarantino, Anthony Hopkins y Prince.
Paul y Linda McCartney aceptaron prestar sus voces para un episodio de Los Simpson con la condición de que Maggie fuera vegetariana durante toda la serie.
Los actores de voz de la familia Simpson comenzaron cobrando 4 mil dólares por capítulo, años después el salario subió a los 300 mil dólares por episodio.