Tom Pelphrey recibió un BFA en Actuación de la Escuela de Artes Mason Gross de la Universidad de Rutgers, donde también tuvo la oportunidad de estudiar Shakespeare en el Globe Theatre de Londres, Inglaterra. Su primer trabajo profesional fue en el programa diurno de CBS, Guiding Light. En dos años y medio en el programa fue nominado a cuatro premios Daytime Emmy Awards consecutivos, ganándolo dos veces en 2006 y 2008. Desde entonces trabajó en teatro, televisión y cine independiente.  Su primer papel principal en una película fue como el adicto a la metanfetamina David en Junction (2012) junto a Michael O'Keefe, David Zayas y Anthony Rapp. Eso condujo a papeles principales en otras películas, incluida la comedia de 2015 #Lucky Number, y en series como Iron Fist de Netflix. En 2020 dará vida al guionista y director Joseph Mankiewicz en la biopic Mank, que sigue el tumultuoso proceso del guionista Herman J. Mankiewicz para escribir la icónica obra maestra de Orson Welles, Ciudadano Kane (1941).