Hannah Simone empezó a trabajar como modelo desde los 13 años. Asistió a la Universidad de Columbia Británica, y regresó a Hounslow, Reino Unido por un año, donde trabajó como oficial de derechos humanos y refugiados para las Naciones Unidas. Se convirtió en la presentadora del programa de televisión de HGTV Canada Space for Living en su primera temporada después de graduarse en 2005 de la Universidad Metropolitana de Toronto (TMU). Desde mayo de 2006 hasta noviembre de 2008, trabajó como VJ para MuchMusic en Canadá. En 2008 se mudó a Los Ángeles, California, donde obtuvo un papel como anfitriona de WCG Ultimate Gamer junto a Joel Gourdin en Syfy. Luego de este proyecto, Simone empezó su carrera como actriz, ganando popularidad interpretando el papel de Cece, la mejor amiga del personaje principal Jess (Zooey Deschanel) en la comedia New Girl de Fox (2011-2018). Próximamente la veremos en la comedia Not Dead Yet (2023).