Después de graduarse de la escuela preparatoria, Melissa Roxburgh comenzó a perseguir su carrera de actuación en Vancouver. Consiguió su primer papel importante en Diary of a Wimpy Kid: Rodrick Rules (2011) como Rachel. También apareció en la secuela del Diary of a Wimpy Kid: Dog Days (2012) pero como un personaje diferente, Heather Hills. También apareció en la pelicula para televisión de la banda musical Big Time Rush Big Time Movie (2012), como Jeni en Leprechaun: Origins (2014) y dio vida al personaje Ensign Syl en Star Trek sin límites (2016). Roxburgh participó en dos episodios de la serie Supernatural y como Thea en la serie dramática Valor de The CW. Desde 2018 protagoniza la serie Manifest donde, después de un vuelo turbulento pero rutinario, los que están a bordo descubren que el mundo ha envejecido cinco años, y pronto se desarrolla un misterio más profundo. En 2020 Melissa Roxburgh forma parte del elenco de Mientras estés conmigo, junto a K.J Apa y Britt Robertson.