Una noche, Mary Winchester es asesinada y quemada dentro de su propia casa. Su esposo, John, convencido de que su muerte indica elementos sobrenaturales, emprende una búsqueda para encontrar respuestas. Veintidós años después, sus hijos, Dean y Sam, reciben un misterioso mensaje de su padre, a quien no han visto desde la muerte de su madre. Siguiendo las pistas que ha dejado y el camino que ha recorrido, los hermanos Winchester se embarcan en una misión para encontrar a su padre, y después de dar con su paradero, él les declara que ya conoce la identidad del demonio que mató a su madre y ahora tiene una forma de encontrarlo. Mientras descubren poderes especiales, capaces de ayudarles a enfrentar a entidades malignas y demoníacas, en su trayecto, se enfrentan a varios casos que apuntan a lo diabólico, mientras que se acercan a conocer todos los secretos relacionados a su familia, secretos que aparentemente están ligados a Sam. Ahora los hermanos recorren todas las carreteras del país a bordo de su Impala 67, tratando de detener a demonios, monstruos, ángeles caídos e incluso a la misma muerte.