Samira Wiley asistió a la Escuela de Artes Duke Ellington en Washington, DC, y a la Escuela Juilliard en Nueva York, donde se graduó en 2010. En Juilliard, se formó en teatro y, al principio de su carrera trabajó principalmente en los escenarios. Su primer papel importante fue en la comedia The Sitter (2011), junto a Jonah Hill. Se hizo más conocida por interpretar a Poussey Washington en la serie de Netflix Orange Is the New Black, papel que interpretó del 2013 al 2017. En medio de las temporadas de Orange Is the New Black, Wiley filmó Rob the Mob (2014), Un juego sin reglas: Nerve (2016) y le dio voz al personaje titular en el videojuego The Walking Dead: Michonne. Desde el 2017 interpreta el papel de Moira en la exitosa serie de Hulu The Handmaid's Tale, por la que recibió una nominación al Premio Emmy a Mejor Actriz de Reparto en una Serie de Drama en 2017 y la estatuilla a la Mejor actriz invitada en una serie de drama en el 2018.