A los 11 años, Andrew Rannells actuó en su primera obra y continuó haciendo teatro comunitario, trabajos de doblaje y comerciales. Rannells se mudó a la ciudad de Nueva York para estudiar teatro en Marymount Manhattan College durante dos años antes de comenzar a hacer audiciones a tiempo completo y comenzar a conseguir papeles. En 2006 ganó el papel de Link Larkin en la producción de Broadway de Hairspray, la cual fue su primer papel en Broadway. Años más tarde, fue nominado al premio Tony a la mejor interpretación de un actor principal en un musical por su interpretación del Elder Price en el musical de Broadway de 2011 The Book of Mormon. Ganó el premio Grammy 2012 al Mejor Álbum de Teatro Musical como solista destacado en la grabación original del elenco de Broadway del musical. Recibió su segunda nominación al Tony en 2017 por su interpretación de Whizzer en la reposición de Falsettos en Broadway en 2016. En pantalla, apareció en la serie Girls (2012-2017) y en las películas Pasante de moda (2015), Un pequeño favor (2012), entre otras. En 2020 formó parte del elenco principal de la nueva cinta producida por Ryan Murphy para Netflix The boys in the band, dirigida por Joe Mantello, así como de El baile, cinta dirigida por Murphy para Netflix.