Nafessa Williams estudió justicia penal en la Universidad de West Chester e hizo una pasantía en la unidad de homicidios de la Oficina del Fiscal del Distrito. En 2010, fue elegida junto al rapero de Filadelfia Meek Mill para protagonizar Streets (2011). Más tarde, Williams se unió al elenco de One Life to Live (2011) de ABC en el papel de Deanna. Cuando Williams hizo la audición, se suponía que el personaje solo aparecería en tres episodios aunque terminó saliendo en 35. Aunque la actriz había firmado un contrato de cuatro años, tan solo un mes después de su período, se anunció que ABC había decidido cancelar la serie. Después se destacó por su papel del 2016 como la Dra. Charlotte Piel en el drama de CBS Code Black. Del 2018 al 2021, interpretó a Anissa Pierce en Black Lightning de The CW. Williams interpretó a Robyn Crawford en la película biográfica de Whitney Houston de 2022 Quiero Bailar Con Alguien: La Historia de Whitney Houston.