Natalia Cordova-Buckley comenzó su carrera como bailarina de ballet, pero al considerar que la ocupación era demasiado restrictiva, decidió convertirse en actriz. Desde el 2008 participó en series mexicanas como Terminales, Los simuladores y Los Minondo. Después se mudó a los Estados Unidos y estudió en la Escuela de Artes de la Universidad de Carolina del Norte. Poco tiempo después obtuvo su primer papel en Estados Unidos como la Señora Valles en McFarland: Sin límites (2015). Entonces hizo un par de cortometrajes, e incluso pensó en renunciar a la actuación, hasta que en el 2016 ganó el papel de Elena “Yo-Yo” Rodríguez en la serie Agents of S.H.I.E.L.D., ganando reconocimiento en el proceso. Durante la cuarta temporada del programa, encabezó una miniserie de seis episodios, Slingshot. Formó parte del elenco que prestó su voz en la exitosa película animada de Disney Pixar, Coco (2017) como Frida Kahlo.