Después de algunos papeles pequeños, trabajos en publicidad impresa y comerciales, Holly Marie Combs consiguió en 1992 un papel principal como Kimberly Brock en el drama de televisión Picket Fences. Este espectáculo tuvo una duración de 4 años, y Holly ganó la aclamación crítica y un premio de Jóvenes Actores. En 1998, su buena amiga Shannen Doherty le contó sobre un nuevo programa de televisión basado en tres hermanas que resultan ser brujas, que salvan al mundo del mal. Holly audicionó, ganó el papel y ahora es conocida en todo el mundo por su interpretación de Piper Halliwell en el exitoso programa de WB Hechizadas (1998). Después de la partida de Doherty de la serie, el personaje de Combs se convirtió en productora desde la quinta temporada en adelante. En 2010, fue elegida en la serie Pretty Little Liars como Ella Montgomery, la madre de uno de los personajes principales. Combs fue regular durante las primeras tres temporadas, pero fue acreditado como una estrella invitada especial desde la cuarta temporada.