Deadpool (Ryan Reynolds) es el alias de Wade Wilson, un exmilitar convertido en mercenario que un día se enamora de Vanessa (Morena Baccarin). Ambos viven juntos y felices durante un año hasta que Wade se entera que está muriendo de cáncer. En un intento por salvar su vida, Wilson acepta formar parte de un experimento que no sólo lo salvará, sino que también lo dotará de poderes sobrehumanos, pero lo que no sabe es que, a cambio de esto, será sometido como esclavo para servir al postor que mejor pague por sus servicios.
Wade adquiere el superpoder de sanar cualquier cosa: resiste disparos e incluso pueden regenerar partes de su cuerpo, el único problema es que la piel le queda peor que a adolescente con acné y por eso decide usar un traje que lo cubra por completo. Toma la idea para su alias de un bar de mercenarios al que asistía antes de enfermarse, y en el que había una ‘terna de la muerte’ (dead pool, en inglés), en la que se apostaba quién sería el próximo en morir.
Una de las características únicas de Deadpool es que puede comunicarse directamente con la audiencia porque sabe que es un personaje de ficción. No le encanta la idea y por eso se pasa haciéndole la vida imposible a los demás y burlándose de todo el mundo.