Will Smith se enamoró tanto de su compañera canino, Abbey, que intentó adoptarla cuando terminó la filmación, pero no se pudo persuadir al adiestrador de perros para que la abandonara.
Cuando estaba en la preproducción de esta película, el director Francis Lawrence vio El pianista (2002) con el sonido apagado para no molestar a su bebé dormido, y descubrió que el efecto silencioso era extremadamente conmovedor. Luego hizo un silencio absoluto, con efectos ambientales limitados o señales musicales, una parte importante del proceso de esta película.
Los gritos y sonidos sobrenaturales de las criaturas infectadas en la película son de Mike Patton, vocalista de Faith No More, "Fantomas" y Mr. Bungle.
Will Smith habló con ex prisioneros para comprender cómo es estar completamente solo. Ellos le dijeron a Smith que la clave para sobrevivir en un régimen de aislamiento es crear un horario rígido.
Warner Bros. inicialmente se opuso al rodaje en la ciudad de Nueva York, debido a los costos y los desafíos logísticos. Sin embargo, Michael Tadross, un veterano gerente de producción de la ciudad de Nueva York, logró que la ciudad aprobara el cierre del viaducto Grand Central, varias cuadras de la Quinta Avenida y el parque de Washington Square, de noche y los fines de semana, entre septiembre de 2006 y abril de 2007.