Nadie puede escapar de los agresivos depredadores Xenomorfos en Aliens vs. Depredador 2 después del derramamiento de sangre en la Antártida. Ahora, un barco Predator paralizado aterriza en el denso bosque de Gunnison, Colorado. Como resultado, un vicioso híbrido Predalien, junto con numerosos Xenomorphs Stage 1, o Face-huggers, se dispersan en todas direcciones, infectando a todos los que tienen la mala suerte de cruzarse en su camino. Una vez más, la Tierra es un campo de batalla, ya que ambas especies extraterrestres luchan por la supremacía y los humanos quedan atrapados en el medio. Ahora, el destino de toda la ciudad está en manos del alguacil Eddie Morales (John Ortiz), la veterana de la guerra de Irak Kelly (Reiko Aylesworth) y su pequeña hija (Ariel Glade), el ex convicto Dallas (Steven Pasquale) recién liberado, y su hermano repartidor de pizzas (Johnny Lewis). ¿Pueden asegurar el destino de la humanidad?
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