En esta película, Spider-Man usa dispositivos artificiales para disparar redes, inspirados en los cómics originales, en los que poseía dispositivos similares para sus redes (solo más tarde obtendría la capacidad sobrehumana de disparar redes).
Antes de filmar, Rhys Ifans investigó su papel conociendo a varias personas realmente discapacitadas (a las que les faltaban extremidades). También pasó un mes realizando sus actividades diarias usando solo su mano izquierda, incluso atar una corbata.
Al seleccionar a Andrew Garfield para interpretar a Peter Parker/Hombre Araña, el director Marc Webb dijo: "Aunque su nombre puede ser nuevo para muchos, quienes conocen el trabajo de este joven actor entienden sus extraordinarios talentos. Tiene una rara combinación de inteligencia, ingenio, y la humanidad. Marque mis palabras, le encantará Andrew Garfield como Peter Parker ".
Para prepararse para su papel de Spider-Man, Andrew Garfield estudió los movimientos de las arañas e intentó incorporarlas tanto como pudo: "Parker es un niño / araña en términos de cómo se mueve, y no solo en el traje".
Marc Webb describe el tema de la película como "la pieza que falta en todos nosotros: Peter no tiene padres, y él llena ese vacío con el Hombre Araña. Curt no es tan fuerte como Spider-Man en el interior, pero él quiere recupera su brazo y llena ese vacío, y esencialmente se convierte en un gran matón ".