Inicialmente, la actriz Charlize Theron había sido elegida para el papel principal de Elizabeth Shaw, sin embargo, tuvo que cancelar su participación debido a problemas con otro rodaje. Cuando dicho rodaje se suspendió, Theron volvió a la cinta, pero su papel ya había sido ofrecido a la actriz Noomi Rapace. Scott decidió ofrecerle el papel de Meredith Vickers, lo que la actriz accedió.
La idea de la cinta, de acuerdo a Ridley Scott, esta inspirada en los textos de Erich von Däniken, un autor suizo, que aseguraba que tanto la NASA como el Vaticano coinciden en que es matemáticamente imposible que los humanos hayan llegado a donde están sin algo de ayuda externa.
Luego de treinta años sin trabajar juntos, el director Ridley Scott se unió a los productores Walter Hill y David Giler para esta cinta. Coincidentemente, la última cinta de los tres juntos fue Alien, el octavo pasajero (1979)
Luego de la salida momentanea de Charlize Theron y antes de la selección de Noomi Rapace, las actrices Gemma Arterton, Carey Mulligan, Olivia Wilde, Anne Hathaway, Abbie Cornish y Natalie Portman fueron consideradas para el papel de Elizabeth Shaw.
Antes de llamarse Prometeo, la cinta llevo el nombre de “Paradise”.