Basada en el bestseller del mismo nombre, Qué esperar cuando estás esperando explora la vida de cinco parejas muy diferentes que están próximas a tener bebés. Jules Baxter (Cameron Diaz) y su compañero Evan Webber (Matthew Morrison) realizan un programa de televisión de baile, al ganar, ella vomita en su trofeo notando así que está embarazada: su bebé les hará ver que deberán hacer cambios en sus vidas como celebridades. Por otro lado, Holly (Jennifer Lopez) no puede concebir bebés y junto a su esposo Alex (Rodrigo Santoro) han planeado adoptar a un niño de Etiopía. En otras circunstancias se desarrolla la vida de Wendy Cooper (Elizabeth Banks) y su esposo Gary (Ben Falcone), quienes se embarazan por accidente: ella había planeado todo a la perfección, pero cuando esto ocurre se da cuenta que todo está fuera de control. Ramsey Cooper (Dennis Quaid) es un hombre mayor, piloto de carreras que está casado con Skyler (Brooklyn Decker), ambos se han embarazado y son la sensación. Finalmente Rosie Brennan (Anna Kendrick) se reencuentra con Marco (Chace Crawford), un joven apuesto de la universidad con quien tiene relaciones sexuales, ambos son muy jóvenes e inexpertos.
Las parejas se cruzarán poco a poco desencadenando historias con finales muy diferentes.
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