Adam Sandler, David Tennant, Sharlto Copley, Jim Carrey y H. Jon Benjamin fueron considerados para doblar a Rocket, papel que finalmente consiguió Bradley Cooper.
Joel Edgerton, Eddie Redmayne, Lee Pace, Jack Huston, Stapleton Sullivan, Garrett Hedlund, James Marsden, Jim Sturgess, Joseph Gordon-Levitt o Aaron Paul tuvieron una audición e hicieron una prueba de cámara para protagonizar el papel de Peter Quill (Star Lord).
A pesar de que los Guardianes de la Galaxia se crearon en el año 1969 por Arnold Drake y Gene Colan, la película está centrada principalmente en la reinvención del equipo formado en 2008 por Dan Abnett y Lanning Andy.
Chris Pratt y David Bautista entrenaron durante dos meses y medio para poder filmar la escena de la pelea. Les llevó grabarla 22 tomas.
Olivia Wilde rechazó el papel de Gamora, que finalmente aceptó Zoe Saldana. Y a Jason Momoa le ofrecieron interpretar a Drax the Destroyer, papel que interpreta David Bautista.
Marvel confirmó, en la Comic-Con de San Diego del 2014, que Guardianes de la Galaxia tendría una secuela, estrenada en 2017.