Preparándose para una convención y plática sobre la presentación de su último libro, Michael Stone está en el momento más monótono de su vida. Michael es un reconocido gurú de relaciones comerciales con clientes, exitoso en lo profesional, pero deprimido en su vida en general, encontrándose incapaz de conectar de forma honesta y real con las personas a su alrededor. Para el gurú, todas las personas tienen el mismo rostro y la misma voz, comunicándose entre sí por instinto y costumbre, incluidos su esposa Donna y su hijo adolescente, Henry.
Poco antes de su presentación y cuando parece estar seguro que la vida no va a cambiar, Michael conoce a Lisa, una tímida y adorable mujer, a quien puede ver como ella es, con su rostro y su voz y encuentra una comunicación real, una que no experimentaba desde hace mucho tiempo. Ambos empezaran una relación que, sin embargo, se verá complicada por el propio Michael y su afán, accidental, de sabotear cualquier relación en su vida.
Realizada, en su totalidad, con la técnica de stop-motion, Anomalisa es una cinta dirigida por Duke Johnson (Community) y Charlie Kaufman (Eterno resplandor de una mente sin recuerdos), escrita por el propio Kaufman, que cuenta con las voces, en su versión original, de David Thewlis (Harry Potter y el prisionero de Azkaban), Jennifer Jason Leigh (Mujer soltera busca) y Tom Noonan (El último gran héroe).
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