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En Manhattan, Max, un perro terrier, que se considera “el perro más afortunado de Nueva York”, vive lujosamente con su dueña Katie, una chica de gran corazón. Consentido y privilegiado, Max pasa sus días acompañado de sus amigos: Gidget, una perrita de raza Spitz enano, Chloe, una gatita pasada de peso, Mel, un pequeño Pug, Buddy, un perro salchicha y Alitas, un perico; sin embargo, su mundo cambiará cuando Katie trae a su casa a otro perro rescatado, un rebelde, juguetón y esponjoso perro llamado Duke, a quien, suponiendo que es su nuevo hermano, se toma todas las libertades con los juguetes y pertenencias de Max. Max se siente celoso, molesto e inseguro con la presencia de Duke, quien es un adorable perro que ha pasado por terribles experiencias y no entiende el rechazo de su nuevo hermano. Los problemas se intensifican en un paseo, donde, después de ser atacados por una banda de gatos y perder sus collares, ambos son atrapados por el Control de Animales. Todo parece perdido para nuestros peludos amigos, hasta que se encuentra con Snowball, un alocado y resentido conejo, líder de la pandilla de mascotas abandonadas, quien los acoge soló para formar parte de un escuadrón de animales que planean una venganza contra los humanos que los abandonaron. Max y Duke deberán dejar sus diferencias a lado y recorrer la peligrosa ciudad para combatir la rebelión de Snowball, escapar de Control de Animales y llegar sanos y salvos a casa con su querida dueña Katie.
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