Originalmente sería Famke Jansen quien haría el papel de Serleena, pero tuvo que abandonarlo dado un deceso en su familia.
El director de la cinta, Barry Sonnenfeld, hace un cameo en el departamento en donde J y K adquieren armamento.
Tanto Robert Downey Jr. como Keanu Reeves adicionaron para el papel de Scrad/Charlie; al final el papel se lo quedó Johnny Knoxville.
Una recién llegada al mundo de los hombres de negro, Rosario Dawson, que sustituye a Rosario Dawson en el corazón del agente J (Will Smith). La heroína de la primera película, también iba a participar en esta durante una escena, pero finalmente abandonó el proyecto.
Al igual que en la primera parte Will Smith interpreta el tema oficial de la cinta: "Nod Ya Head - Black Suits Comin".