Hombres de negro II se sitúa cuatro años después de la primera entrega, en la que el Agente Kay y el Agente Jay salvaron a la Tierra de un desastre de proporciones cósmicas. Jay sigue trabajando para los Hombre de negro, pero Kay ha dejado la corporación y trabaja ahora como administrador de la oficina de correos de un pequeño poblado en Massachusetts en Estados Unidos. Al retirarse, todos los recuerdos relativos a su trabajo como agente fueron eliminados, así como toda la información que tenía en torno a la vida extraterrestre en nuestro planeta. Jay ha perdido a su dupla en el trabajo y mientras investiga un crimen rutinario descubre a un terrible monstruo llamado Serleena (Lara Flynn Boyle) disfrazado en el sensual cuerpo de una mujer en lencería y que representa una amenaza para la especie humana. Para vencerla, Jay buscará Kay para convencerlo de que él es el único que le puede ayudar. El problema es que el veterano no le creerá una sola palabra de lo que dice.
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