Cuando Harry encontró a Sally su vida cambió para siempre, pues aunque son dos estudiantes universitarios que se conocen por casualidad, terminarán perdidamente enamorados. La primera vez que se ven es cuando Sally Albright se ofrece a llevar a Harry Burns en su coche, de Chicago a Nueva York. Durante el viaje platican acerca de la amistad entre hombres y mujeres. Harry piensa que la amistad entre personas de diferente sexo es prácticamente imposible, mientras que Sally está convencida de lo contrario. Después de algún tiempo, Harry y Sally se reencuentran en un aeropuerto y aunque la química no surge al instante, pronto contruyen una amistad que contradice la opinión de Harry, quien creía firmemente que los hombres y las mujeres no podían ser amigos. La relación que hay entre ellos es tan buena, que no tardarán en darse cuenta que están hechos el uno para el otro. El problemas es si lo aceptarán o el orgullo les ganará.
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