Bajo la atenta mirada de su mentor, el Capitán Mike Kennedy, el bombero de prueba Jack Morrison se convierte en un veterano experimentado en una estación de bomberos de Baltimore. Sin embargo, Jack ha llegado a una encrucijada, ya que los sacrificios que ha hecho lo han puesto en peligro innumerables veces y ha impactado significativamente su relación con su esposa e hijos. En uno de esos casos, el experimentado bombero salva la vida de un hombre en un incendio masivo en un almacén de 20 pisos, pero éste explota y Jack cae a través de varios pisos, se rompe la pierna y queda atrapado bajo el escombro. Ladder 49 sigue los esfuerzos de los otros hombres en su unidad, dirigidos por los comandos del subjefe Kennedy, para rescatarlo. Mientras Jack intenta llegar a un área segura de la estructura en llamas y tiene recuerdos de su vida en el cuerpo de bomberos y familiar cuando entra y sale de la conciencia.
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