Para su papel, Benicio Del Toro pasó siete años investigando la vida de Guevara.
La escena en la que Che le quita la bazuca a su compañero soldado (que sigue fallando) y hace estallar el cuartel con su primer disparo, tenía la intención de mostrar al Che fallar una vez y luego golpear el objetivo en su segundo intento, pero la tripulación estaba perdiendo luz, así que le hizo conseguirlo en uno.
Benicio Del Toro eligió a Ryan Gosling para interpretar al Benigno 'Beni' Ramírez. Gosling se reunió con el verdadero Ramírez y aprendió algo de español para prepararse para el papel. Pero los retrasos durante la preproducción hicieron que Gosling abandonara el proyecto.
Esta película y Che: Guerrilla (2008) se proyectaron juntas en el Festival de Cine de Cannes de 2008 bajo el título "Che".
Aunque Benicio Del Toro siempre fue considerado la primera opción absoluta para encabezar esta película, Val Kilmer fue considerado como una opción secundaria para interpretar al revolucionario argentino Che Guevara si Del Toro no hubiera estado disponible.