Cuenta la historia de la búsqueda del notorio asesino en serie conocido como "el asesino del Zodiaco", quien asesinó en el Área de la Bahía de San Francisco y las áreas circundantes a finales de los años sesenta y principios de los setenta, dejando varias víctimas a su paso, burlándose de la policía con cartas y mensajes cifrados que enviaba a los periódicos. Zodiaco muestra los hechos desde el punto de vista de aquellos que intentaron atrapar al despiadado asesino: Robert Graysmith, dibujante de cómics en el San Francisco Chronicle, y un verdadero entusiasta del crimen con pasión por los rompecabezas, que se sumergió por completo en el caso; el amigo y colega de Graysmith, Paul Avery, un aburrido y excéntrico periodista que cubrió el caso y fue el destinatario directo de una de sus cartas, y Dave Toschi y su compañero, los inspectores de homicidios acusados de capturar al asesino y liberar el estado de su furia.
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