Adrianne Palicki (Jaye) y Brian Patrick Wade (Carl Creel) audicionaron para los roles de Gamora y Drax en los Guardianes de la Galaxia.
Inhumans, superhéroes similares a los X-Men, son presentados, por primera vez, en Agents of S.H.I.E.LD. Antes de esta aparición, el cómic no había tenido ningún live action.
El final de la quinta temporada parecía dar cierre al universo de los agentes de S.H.I.E.L.D, sin embargo, los guionistas procuraron dejar cabos sueltos en caso de que se aprobara una sexta temporada.
Chloe Bennet sufrió de una fractura mientras grababa un episodio de la segunda temporada. Afortunadamente las cosas no pasaron a mayores y fue capaz de grabar el resto de los capítulos con un brazo fracturado.
Chloe Bennet audicionó originalmente para el papel de Jemma Simmons, pero debido a su talento como actriz, los productores decidieron darle un papel más importante.