En esta nueva temporada, inicia seis meses después de la victoria sobre Garret. Phil Coulson, recién nombrado como nuevo director de S.H.I.E.L.D. y su equipo tratan de reconstruir la organización después de los eventos que terminaron con la traición del agente Ward. Debido a estas nuevas circunstancias, la agencia es forzada a trabajar en misiones secretas utilizando su debilitado poder, por lo que terminan convirtiéndose en una organización ilegal para el gobierno de los Estados Unidos y a lo largo de la temporada son cazados por Gleen Talbot, líder de la operación. Nuevamente HYDRA continúa con sus planes de dominación mundial, además de que el padre biológico de Skye aparece, utilizando todo su poder para reunirse con su hija. Por su parte Skye descubre sus nuevas habilidades ligadas a su pasado, por lo que se embarca en una misión para conocer su origen, a medida que su nueva alianza con los Inhumanos presenta una amena constante contra los planes de la agencia.