La historia continua nueve meses después de los acontecimientos de la temporada 3, con una catástrofe global al acecho. El invierno nuclear ha permitido que el Amo y su prole salgan de entre las sombras, estableciendo una nueva clase dominante sobre la Tierra. La mayoría de los humanos que quedan se encuentran ahora trabajando para los strigoi, bajo amenaza de muerte si no se someten. Atormentado por las atrocidades cometidas por su hijo, Eph abandona Nueva York por Filadelfia. Su soledad se trunca cuando se encuentra con nuevos luchadores que reavivan su impulso para defenderse. Encargados por Setrakian, Fet y Quinlan buscan un nuevo medio para detener al Amo.
Quinlan concibe un plan desesperado, pero los costos son enormes. Eph lucha con su conciencia, Fet emprende una misión suicida, mientras Dutch y Gus cavan en la batalla mientras la humanidad hace su posición final contra el Amo y su macabro séquito.