Clarence Wendle es un niño de 10 años con sobrepeso, alegre y muy extrovertido. Clarence es un buen chico y con buenas intenciones, que disfruta de ayudar a los demás sin esperar nada a cambio. Clarence tiene dos mejores amigos, Jeff y Sumo, quienes son muy diferentes a él. Jeff es un sujeto inteligente y sensato, y que siempre aconseja a Clarence para que siga el buen camino. Jeff tiene una cabeza en forma de cuadrado, tal como su personalidad. Sumo es un chico atrevido que toma decisiones insensatas y poco prácticas. Sumo es un amigo fiel y dispuesto a ayudar a sus amigos. Jeff y Sumo discuten constantemente entre ellos debido a sus extremas identidades. La serie incluye a otros personajes, como los estudiantes y profesores de la Escuela Primaria Aberdale, la escuela de Clarence. Algunos episodios abordan la vida de personajes secundarios, como los ciudadanos de Aberdale y los compañeros de clase de Clarence.