Cumpliendo la promesa que le hizo a su padre fallecido, Jesse Custer regresa a su hogar en Texas, para ocuparse de la Iglesia de la familia, tras haber sido testigo de la decadencia humana y los crímenes sin castigo. Sin embargo, la misión de Jesse da un giro inesperado cuando una entidad misteriosa se apodera de su cuerpo depositando en él un poder inimaginable. Después de conocer que Dios ha abandonado su trabajo como protector de la humanidad, este predicador en entrenamiento, se embarca en un viaje por todo Estados Unidos para descubrir el paradero de la entidad divina, acompañado de su problemática ex novia, Tulip, y un vagabundo irlandés con poderes especiales, llamado Cassidy. Mientras este trio va descubriendo que la esperanza en el mundo está desapareciendo, una serie de enemigos utilizan sus poderosas habilidades para intentar terminar con la misión.