Basada en los comics creados por Garth Ennis y Steve Dillon, Preacher es una serie de acción y fantasía que sigue a Jessie Custer, un predicador del pueblo de Annville, en Texas, que, tras ser testigo de atropellos y desgracias en la humanidad, ha perdido la fe en Dios y la religión. Cuando una poderosa entidad, Génesis, se apodera del predicador, otorgándole el poder de la palabra divina. Jesse descubre que Dios ha abandonado sus funciones en el cielo y se ha ocultado en un pueblo de Estados Unidos, por lo que abandona su pueblo para ir a buscarlo. En el viaje, lo acompañará Tulip, su antigua novia y Cassidy, un vampiro irlandés adicto al alcohol. Sin embargo, un ángel de la muerte, The Saint of Killers, está detrás de Jesse y sus compañeros, con el fin de detener su misión y eliminar a la entidad que ha poseído al predicador.