Las aventuras de Hiro y sus amigos continúan luego del desenlance que tuvieron en la película Grandes Héroes del 2014. Hiro ha encontrado el chip que hace a Baymay, Baymax, así que el amigable asistente médico personal robótico está de vuelta para ayudar a quien lo necesite. Por su parte, Hiro se enfrenta todavía a la ausencia de su hermano mayor Tadahsi, intenta subsistir a las clases de la universidad, sobrelleva las adversidades sociales de ser el estudiante más jóven del campus y por la noche es un héroe que salva a la ciudad de criaturas extravagentes, muchas de ellas son experimentos científicos fallidos. Claro que todo esto no tendrá que afrontarlo sólo, para ello tiene a sus mejores amigos, en quienes puede confiar siempre, y con los que conforma el grupo conocido como Big Hero Six. Estos simpáticos integrantes son: Wasabi, el maniático del control; la científica Honey Lemon y la ruda Go Go. Para las voces en inglés regresó casi todo el elenco original, sin embargo, los actores que daban vida a Wasabi y Fred fueron sustituidos.